发现新分子伴侣变异体，发现解决MHC-I多态性难题，新分助力肽交换疗法！伴侣变异

2023-05-09 17:22 · 生物探索

美国团队发现一种分子伴侣的体解变异体，可以优化人类种群中对外来抗原的发现结合和呈递。这可能为需要强大免疫系统呈递的新分应用开启大门，包括细胞治疗和免疫接种。伴侣变异

“分子伴侣”（chaperone或molecular chaperones）一词最早由Ron Laskey在1978年发明，体解英文单词的发现原意指的是照顾未婚少女的年长女伴。Laskey用这一概念描述一种协助折叠的新分组蛋白与DNA分子配装成核小体的核蛋白。该术语又于1987年经R. John Ellis拓展，伴侣变异用于描述一类介导蛋白质复合物翻译后组装、体解折叠的发现蛋白。

近日，新分美国费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia，伴侣变异CHOP）的研究人员发现了一种分子伴侣的变异体，可以优化人类种群中对外来抗原的结合和呈递。这一发现可能为许多需要强大免疫系统呈递的应用开启大门，包括细胞治疗和免疫接种。研究成果以“Xeno interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes”为题于2月24日在Science Advances上发表。

图1 研究成果（图源：[1]）

在免疫系统中，一类名为I类主要组织相容性复合物（MHC-I）的蛋白质在抗原呈递中发挥着至关重要的作用。MHC-I广泛存在于所有有颌脊椎动物的细胞表面，能够在细胞表面上显示来自细胞内部蛋白质的肽片段，将它们有效地“出示”给免疫系统。当外来肽被免疫系统识别时，会触发一系列的反应，使杀伤性T细胞采取攻击行动。

图2 MHC-I将细胞内部肽段在细胞表面呈递（图源：维基百科）

MHC-I蛋白就像一个展示台，为了让肽段能够呈递给免疫系统，MHC-I必须正确折叠。有多种分子都可以促进这一过程，其中包括被称为分子伴侣的蛋白质。Tapasin和类似分子TAPBPR都是分子伴侣，能够促进MHC-I的折叠和肽段装载。

由于TAPBR在肽装载复合物（(peptide loading complex，PLC）外独立发挥作用，因此它非常适合涉及肽交换的临床应用。肽交换疗法是一种新兴的免疫治疗方法，通过替换MHC-I分子上的抗原肽段，来增强T细胞的免疫应答能力。TAPBPR的存在可以增加MHC-I分子的肽段负载多样性，从而提高肽交换的效率和有效性。

然而，到目前为止，TAPBPR介导的肽交换仅适用于一组常见的人类MHC-I型别，即人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA），这限制了这些技术在生物医学应用中的广泛使用。而且，随着时间的推移，包括HLA-A、HLA-B和HLA-C在内的HLA亚型已经进化，导致不是所有的HLA等位基因都能与TAPBPR同样良好地相互作用。这是阻碍了基于分子伴侣的新疗法的开发和改进。

为了解决这个问题，CHOP的研究人员分析了三种不同的TAPBPR蛋白：一种来自人类，一种来自鸡，一种来自小鼠。他们发现，与人类TAPBPR不同，鸡TAPBPR与其I类基因共同进化，因此它始终在MHC-I等位基因中保持了较高的亲和力。他们发现，鸡TAPBPR能够与多种HLA等位基因结合，包括其中许多无法与人类TAPBPR结合的HLA等位基因。他们还证明，TAPBPR可以将空的MHC-I凹槽稳定在“开放”构象中，从而增加了其对肽装载的亲和力。

同时，在与伊利诺伊大学的研究人员（由Erik Procko博士领导）紧密合作的情况下，研究团队使用深度突变扫描来表征人类TAPBPR上数百个点突变的影响，并发现了一种模仿鸡序列的变异体。与鸡TAPBPR一样，这种变异体能够在广泛的HLA类型中增强肽交换。

“尽管MHC-I分子的高度多态性使得工程化‘通用’伴侣具有挑战性，我们的研究团队证明，TAPBPR的鸡直系同源物，以及经过微小调整的人类变异体都可以增强多种疾病相关HLA间的肽交换，”费城儿童医院计算和基因医学中心的副教授、本文的资深作者Nikolaos G. Sgourakis博士说。

图3 Nikolaos G. Sgourakis（图源：sgourakislab.org）

“这些TAPBPR直系同源物可用于各种癌症的免疫治疗，以缩小肽段库并增加免疫原性。我们研究所获得的知识可以指导设计工程化的TAPBPR变异体，使其具有定制的HLA特异性和较高的肽交换催化效率，能更好地应用于体内或体外的肽交换过程。”

参考资料：

[1]Yi Sun, Georgia F. Papadaki, Christine A. Devlin, et al, Xeno-interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade7151. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7151

[2]https://medicalxpress.com/news/2023-02-molecules-optimize-immune-antigens-human.html